Congrès ASH 2012

Congrès de la Société Américaine d’Hématologie

American Society for Hematology - ASH 2012

Société Américaine d’Hématologie ASH 2012 American Society of Hematology lmc cml leucemie mieloide chronique chronic myeloid leukemia
ASH 2012

Lors de la 54ème conférence annuelle de la Société  Américaine d’Hématologie (ASH 2012), 159 résultats d’études cliniques sur la LMC ont été présentés : 36 ont été présentés oralement et 123 ont été représentés sur des affiches. Nous avons personnellement choisi un certain nombre de celles-ci afin de résumer les informations les plus importantes, c’est à dire les données mises à jour et les nouveaux médicaments utilisés dans le traitement de la LMC, une nouvelle étape à franchir <10% de BCR-ABL à 3 mois, "une rémission moléculaire majeure" en tant que condition préalable à une éventuelle interruption du traitement et aux études de combinaison avec l’Interféron.

1/ Traitements établis et nouveaux traitements de la LMC

Il y a quelques années seulement, le choix du traitement de la LMC, dans sa phase chronique était relativement clair : l’Imatinib a été approuvé pour le traitement de la LMC en 2001/2002, si la transplantation n’était pas indiquée. En 2006, l’utilisation du Dasatinib a été approuvée pour les cas d’échec de l’Imatinib, en 2007 le Nilotinib a suivi.
En 2010, les deux médicaments ont été également approuvés pour les traitements de première ligne. Après une utilisation de 7 à 8 ans, ils ont tous les trois été reconnus comme "les traitements de la LMC". Le Ponatinib et le Bosutinib viennent d’être approuvés aux États-Unis pour les traitements de seconde ou de troisième ligne.
Une présentation de l’ASH a surpris le public, celle du Radotinib (IY5511), inconnu jusqu’alors, un autre inhibiteur de la tyrosine kinase pour le traitement de la LMC produit par Il-Yang Pharma en Corée.
En 2016, le brevet de l’Imatinib viendra à expiration en Europe de l’ouest et d’autres régions. Les fabricants de médicaments génériques sont déjà prêts à lancer leurs produits génériques. De nombreuses études sont actuellement en cours ou en cours de préparation, par exemple, pour améliorer la réponse suboptimale, sur la prédiction de la réussite thérapeutique, sur l’arrêt de la thérapie en bonne rémission et sur une meilleure compréhension de la façon de détruire les cellules souches résiduelles de la LMC. Il semble que seul un expert de la LMC (ou les personnes qui sont traitées par un expert) puisse évaluer les options pertinentes. Nombre de ces experts étaient à la Conférence de l’ASH pour présenter de nouveaux résultats et discuter publiquement des options.

Lors de l’ASH 2012, on a présenté diverses mises à jour des médicaments Dasatinib (Résumé n° 1675, étude DASISION), Nilotinib (ENESTnd, Présentation n°167, Affiche n°1676) et Bosutinib (BELA, Présentation n°69, Affiches n°s 3779, 3785, 2793, 2798), dont tous suivaient la devise "pas de mauvaises nouvelles, bonnes nouvelles," mettant en évidence d’excellents taux de réponse et peu de surprises négatives. En outre, la seconde génération de médicaments développe encore ses avantages sur l’Imatinib : le pourcentage de patients qui sont parvenus au niveau de réponse de RMM (BCR-ABL <0,1%), de MR4 (<0,01%) ou de MR4.5 (<0,0032%) est significativement plus élevé avec les médicaments plus récents : pour le Nilotinib, le Professeur Andreas Hochhaus a présenté 4 années de données de l’étude de première ligne ENESTnd lors de l’ASH à laquelle 846 patients de 35 pays chez qui la LMC  vient d’être diagnostiquée ont pris part. Au bout de  4 ans, 56% des patients qui prenaient 2x300mg de Nilotinib ont atteint le niveau MR4, par rapport à 32% sous Imatinib. La progression de la réponse du Nilotinib par rapport à celle de l’Imatinib a encore augmenté au cours de la quatrième année par rapport aux données de la première année (de 14% à 24%). Dans l’étude DASISION du Dasatinib, pour laquelle il n’y a que trois ans de données à ce jour, 35% des patients sous Dasatinib et 22% des patients sous Imatinib ont atteint le stade MR4.

Si nous considérons alors uniquement la "simple survie," pour tous les patients qui tombent en-dessous de la marque des 10% de BCR-ABL au bout de 3 mois, puis qui parviennent à une bonne rémission moléculaire, la survie reste proche de celle de la population normale sur le long terme, qu’ils y soient parvenus sous Imatinib, Nilotinib ou Dasatinib. En 4 ans, seulement 4 patients atteints de LMC sur 281 sont décédés tandis qu’ils étaient traités au Nilotinib et 13 sur 283 sont décédés alors qu’ils étaient sous Imatinib.

Malheureusement, cependant, il y a des patients qui ne parviennent pas à cette étape de 10%, qui développent des résistances ou qui ne tolèrent pas bien les médicaments. Même avec les médicaments les plus forts comme le Ponatinib, les taux de survie à la crise blastique demeurent bas (Présentation ASH n°915). C’est pourquoi l’objectif des experts est d’empêcher la LMC de progresser jusqu’à ce niveau.

Les taux de progression sous Dasatinib, Nilotinib et Bosutinib sont beaucoup plus faibles que sous Imatinib, avec des médicaments de seconde génération qui "protègent" environ 3% des patients atteints de LMC de la progression de la maladie aux stades précoces, qui suivent le diagnostic (étant donné que 1,8% des patients sous Nilotinib dans l’étude ENESTnd et 4,2% sous Dasatinib dans l’étude DASISION sont passés à la phase accélérée ou blastique). En conséquence, les experts conseillent actuellement l’utilisation de médicaments de seconde génération comme le Nilotinib ou le Dasatinib comme thérapie de première ligne après le diagnostic dans presque tous les cas, ainsi que de les adopter de façon précoce en cas de "signaux d’alerte," comme par exemple une réponse moins qu’optimale au bout de 3 mois. Les données présentées à la Conférence ASH ont une fois de plus démontré l’importance d’un traitement ciblé mis en œuvre par des médecins experts en LMC, qui connaissent bien les récentes données de la recherche ainsi que les signaux d’alerte (qu’ils savent reconnaître) et les facteurs de risque.

De plus en plus, le choix entre le Nilotinib ou le Dasatinib (ou même l’Imatinib) comme traitement de première ligne dépend moins de l’efficacité statistique du médicament (qui est pratiquement équivalente pour le Dasatinib et le Nilotinib) que des facteurs individuels propres à chaque patient. David Marin a rappelé à l’ASH les avantages et les inconvénients des médicaments approuvés : l’Imatinib est un peu moins cher, on le connait depuis plus de 10 ans, il implique une prise par jour, mais la réponse des patients est plus lente que celle de tous ses "successeurs".

Le Nilotinib est plus fort et est décrit comme étant un peu mieux toléré que l’Imatinib, mais exige une attention particulière dans le cas de patients diabétiques  (Résumé ASH n°3756) ou de  patients atteints de plusieurs facteurs de risque cardiovasculaires concomitants (tabac, tension artérielle élevée, diabète, obésité, trouble métabolique,  présentation ASH n°914). Certains patients ont même des difficultés à supporter le traitement au Nilotinib ou ont des problèmes pour retourner à la vie normale, compte tenu de la prise biquotidienne de Nilotinib, associée aux 3 heures de diète à chaque fois. En revanche, le Dasatinib n’est pas influencé par l’absorption de nourriture et comme il est potentiellement le médicament approuvé le plus fort, il constitue également le premier choix pour la LMC avancée. Toutefois, il a aussi pour conséquence une plus grande accumulation de liquide entre les poumons et les côtes (épanchement pleural, affiche ASH n°3770) et éventuellement une tension artérielle élevée dans les artères pulmonaires.

Le médicament Bosutinib, récemment approuvé aux États-Unis mais pas encore en Europe, est également très efficace, mais il a généré de la diarrhée chez de nombreux patients au début du traitement (diarrhée qu’il est toutefois facile de gérer).

De nombreux patients chez qui une LMC a été diagnostiquée sont dans un groupe d’âge qui a tendance à avoir des comorbidités supplémentaires. Le choix du traitement doit refléter la situation personnelle du patient, pas simplement le fait qu’il/elle soit atteint de LMC. L’ensemble des caractéristiques individuelles de chaque traitement, associé à l’état de la LMC, aux maladies secondaires et aux facteurs psychologiques signifie qu’un médecin expérimenté doit envisager toutes les différentes options de traitement au cas par cas. Il n’y a pas de règle absolue pour tous !

En outre, aucun des médicaments mentionnés ci-dessus n’est efficace en présence de mutation T315I. Le Docteur Neil Shah a montré au Symposium Satellite de la LMC qu’environ 2% de patients atteints de LMC en phase chronique allaient développer la mutation T315I sous Imatinib et une beaucoup plus grande partie dans les phases avancées de la LMC. Le Ponatinib (précédemment AP24534), approuvé par les États-Unis le 14 Décembre 2012, pour être utilisé dans le traitement de seconde ligne, est le seul médicament capable de dépasser cette mutation. Les résultats des douze mois de l’étude PACE,  présentés à l’ASH, à laquelle  449 patients ont participé après l’échec des traitements par Nilotinib et Dasatinib, véhiculent un grand espoir : bien que deux ou trois ITK aient échoué chez de nombreux patients atteints de LMC, 34% ont atteint un BCR-ABL de moins de 0,1% (RMM) et 9 patients sur 10 ont conservé cette réponse sur le long terme. Le taux de survie global au bout de 12 mois est impressionnant : 94%. Parmi les 64 patients qui ont montré des mutations T315I multi résistantes, 70% ont obtenu une bonne réponse dans la moelle épinière (bonne rémission cytogénétique). Différentes présentations et affiches de l’ASH, ont décrit les taux de réponse et les effets secondaires du Ponatinib (Présentations ASH n°s163 et n°915, Affiche n°3763). Les effets secondaires les plus fréquents du Ponatinib sont des éruptions cutanées,  une peau sèche, la thrombocytopénie, des douleurs d’estomac, une grande fatigue, des céphalées, des membres douloureux, des nausées et parfois aussi une tension artérielle élevée ainsi que des valeurs hépatiques plus élevées.  Avec son approbation, la FDA a également généré  un avertissement relatif à des problèmes de sécurité concernant la thrombose artérielle (survenant chez 11%  des patients, la plupart souffrant de conditions cardiovasculaires préalables) et à la toxicité hépatique (avec 41% des patients montrant d’une élévation de la lipase associée au traitement).

Dans les cas où le Ponatinib n’est pas disponible, l’Omacetaxine (Affiche ASH n° 2787) approuvé en octobre 2012 par la FDA, pourrait être une autre option. C’est un inhibiteur de la synthèse des protéines à l’activité relativement modeste et avec une durée de réponse modeste chez les patients atteints de LMC avec la mutation T315I.

2/ Les trois premiers mois décisifs dans le traitement de première ligne: l’étape des 10%

La définition d’étape au cours du traitement du cancer est cruciale pour la prise de décision médicale. L’étape permet de décider s’il convient de poursuivre avec la ligne d’action en cours, ou s’il faut éventuellement changer de direction. Depuis 2009, les recommandations des experts du European LeukemiaNet (ELN) ont défini les objectifs du traitement de la LMC au 3ème, 6ème, 12ème et 18ème mois après le début du traitement.

Il y a un an, toutefois, sur la base de l’étude IV de la LMC, le groupe de recherche allemand sur la LMC a proposé que le fait d’atteindre la marque des10% de BCR-ABL d’après les normes internationales au bout du troisième mois pourrait être en soi un étape décisive du pronostic. Cette proposition est apparue comme un des sujets dominants au congrès ASH de cette année : une demi-douzaine de présentations ont été consacrées aux différents traitements et aux différentes études sur le sujet de la "réponse précoce". Dans les études de première ligne ENESTnd et DASISION, environ 9 patients sur 10 ont atteint l’étape de 10% de BCR-ABL sous Nilotinib et Dasatinib au bout de 3 à 4 ans, mais seulement à peine deux tiers des patients qui prenaient de l’Imatinib (Présentation ASH n°167, Affiche n°1675).

Les experts ont été unanimes : le fait de ne pas atteindre la marque des 10% au bout de trois mois est associé avec une probabilité beaucoup plus faible de parvenir à une bonne réponse moléculaire ou même à une négativité de la PCR ultérieurement. Cette observation faite pour l’Imatinib s’avère également exacte pour le Dasatinib (Affiche ASH n°1675) et le Nilotinib (Affiche ASH n°2797) comme traitement de première ligne. En outre, le Docteur Neelakantan a également démontré qu’une étape de 1% à 6 mois ne semblait plus avoir de valeur d’information, alors que le fait de ne pas avoir atteint 10% au bout du 3ème mois reste le facteur décisif.

ENESTnd, l’étude de première ligne sur le Nilotinib, indique clairement que seul 1 patient sous Nilotinib sur 10, par rapport à 1 patient sur 3 sous Imatinib, n’atteint pas la marque des 10% au bout de trois mois (Présentation ASH n°167, affiche n°1676). Les données de l’étude DASISION pour le Dasatinib montrent des résultats analogues (16% sous Dasatinib et 36% sous Imatinib). Donc, le changement de traitement, si le patient n’atteint pas la marque des 10% au bout de trois mois, pourrait-il conduire à la réponse souhaitée ? Dans le contexte de l’étude australienne TIDEL, il a été démontré que même en passant rapidement de façon précoce, de l’Imatinib à des médicaments plus forts, il y avait déjà une progression, chez certains patients, avant la fin du 3ème mois. Ce qui semble étayer le fait de commencer par des médicaments de seconde génération (Nilotinib ou Dasatinib) immédiatement après le diagnostic, afin de laisser à la LMC le moins de chances possible de progresser dès le début du traitement et d’atteindre l'étape décisive de la RMM (BCR-ABL <0,1%). Après avoir atteint cette étape, quel que soit le traitement ITK utilisé, le patient est "pratiquement à l’abri".

Toutefois, il n’est toujours pas évident de savoir si le fait de changer rapidement de traitement après ne pas avoir atteint la marque des 10% au bout du 3ème mois présente des avantages réels. Les patients qui présentent une faible réponse, indépendamment du médicament utilisé, peuvent avoir une forme de LMC plus "résistante au traitement", auquel cas le mauvais pronostic ne sera pas modifié en changeant de traitement de façon précoce. Cette hypothèse, cependant, reste encore à justifier.

Cependant, nous devons placer ces démonstrations dans une perspective réaliste etl’expression "mauvais pronostic" est très relative. Le taux de survie à 4 ans sous Nilotinib, d’après les données de l’ENESTnd est de 97% pour les patients qui "répondent le mieux" (<1% de BCR-ABL au bout de 3 mois) et de 87% pour les patients du groupe >10% BCR-ABL. N’oublions pas qu’il s’agit de statistiques pures et que nous devons veiller à ne pas effrayer les patients atteints de LMC par l’expression "mauvais pronostic" : les chances de vieillir sont fortes pour tous les patients en phase chronique de la LMC. Ce qui est considéré comme un "mauvais pronostic" en LMC aujourd’hui reste encore réellement un niveau de survie qu’on ne peut toujours pas atteindre dans la plupart des autres cancers!

 

 

3/ La course vers la "Rémission Moléculaire Majeure"

Un autre des thèmes qui a dominé au cours de la conférence a été la "Rémission Moléculaire Majeure". Déclenchée par les importantes discussions autour des études STOP qui impliquent une rémission stable, de longue durée d’au moins MR4 (BCR-ABL <0,01%) ou MR4.5 (BCR-ABL <0,0032%) afin d’y participer et les spécialistes cherchent à étendre cette option à autant de patients que possible.

Lors de la Conférence ASH, le Docteur Tim Hughes a présenté les résultats des deux années de l’étude ENESTcmr (Présentation ASH n°694). Les patients sous Imatinib ont pu participer à l’étude ENESTcmr s’ils avaient atteint une rémission cytogénétique complète au bout de deux ans au moins de traitement sous Imatinib, mais n’avaient pas encore atteint MR4.5 (taux de BCR-ABL<0,0032%). La moitié des patients qui ont participé à l’étude sont passés au Nilotinib 2x400mg, tandis que l’autre moitié a continué avec l’Imatinib. Au bout de deux ans, environ deux fois plus de patients sous Nilotinib que de patients sous Imatinib avaient atteint une rémission moléculaire majeure d’au moins MR4.5 (42,9% par rapport à 20,8% des patients). Remarque : même sous Imatinib, un patient sur cinq avait également ce type de réponse positive. Toutefois, pour beaucoup de ceux qui sont passés au Nilotinib, la plus forte probabilité d’atteindre MR4 "a eu un coût" la première année : 29% des patients sous Nilotinib ont déclaré avoir d’importants effets indésirables, par rapport à seulement 2% de patients sous Imatinib, étant donné que leurs effets indésirables s’étaient déjà stabilisés quelques années plus tôt. 9% des patients sous  Nilotinib ont dû arrêter le traitement en raison des effets indésirables. Au bout de 12 mois, cependant, les effets secondaires du Nilotinib s’étaient également stabilisés, au cours de la deuxième année, seulement 4% des patients sous Nilotinib, présentaient encore des effets indésirables importants.

Ceci pourrait signifier que le fait de passer de l'Imatinib au Nilotinib (ou au Dasatinib) pendant une bonne, mais pas parfaite rémission accroît la vitesse et la probabilité d’atteindre une rémission moléculaire profonde (MR4.5, BCR-ABL <0,0032%). MR4.5 serait peut-être la condition permettant d’intégrer les études STOP. Cette possibilité peut être augmentée en passant à un nouveau médicament, ce qui conduit souvent à des effets indésirables plus forts, mais temporaires, que les patients sous Imatinib ne subissaient plus depuis longtemps. Changer de traitement peut signifier commencer un médicament à prendre deux fois par jour, avec environ six heures de diète au total. L’autre solution est de continuer l’Imatinib et espérer, au fil du temps, une rémission majeure, sans changer de traitement.

Au cours des conversations informelles, on pensait que les experts de la LMC avaient des avis différents sur les conseils à donner aux patients actuellement sous Imatinib : certains pensaient que "plus c’était faible, mieux c’était". Même si l’hypothèse ci-dessus maintient que les patients qui présentent une RMM stable (BCR-ABL <0.1%) sont parvenus à une étape décisive et qu’une progression plus importante de la LMC est extrêmement peu vraisemblable, ils seraient "encore plus en sécurité" avec une PCR encore plus faible. D’autres experts de la LMC, cependant, sont critiques de cette approche et la considèrent comme une tactique : faire passer les patients qui ont très bien répondu à l’Imatinib (qui sera bientôt un médicament générique) et qui sont considérés comme  "en sécurité" à un médicament plus fort, et finalement plus cher à long terme.

En définitive, cependant, il est important de continuer les études comme  ENESTcmr, afin de voir si le pourcentage de patients sous Imatinib et sous Nilotinib, qui atteignent MR4.5, s’équilibre à long terme ou si le fait de passer d’un traitement à l’autre donne aux patients une chance de survie beaucoup plus importante. Étant donné que la survie est déjà excellente sous Imatinib, il est difficile de démontrer les avantages de survie des nouveaux médicaments en quelques années seulement – un suivi plus long est nécessaire. Ceci dépend également des préférences des patients, s’ils veulent arrêter le traitement dès que possible et donc acceptent de changer de médicaments ou s’ils préfèrent continuer leur médicament, sans contraintes, même si cela signifie, sans doute, continuer encore à le prendre pendant de nombreuses années. Au stade actuel de nos connaissances, il n’y a ni bien ni mal.

 

 

4/ STOPper ou ne pas stopper ?

Quand les patients atteints de LMC peuvent-ils arrêter le traitement sans se mettre en danger ? Cette question préoccupe la communauté de la LMC depuis que les premières données de l’étude française STIM (STop IMatinib) ont été présentées il y a environ deux ans. 100 patients atteints de LMC sous Imatinib ont participé à l’étude. Au cours de six examens consécutifs de PCR sur une durée de deux ans, aucun d’eux ne présentaient plus de signes de BCR-ABL. Le traitement à l’Imatinib a donc été arrêté avec des examens mensuels de PCR très stricts et était repris si les valeurs de BCR-ABL recommençaient à augmenter au-dessus d’un certain niveau.

Au bout de 36 mois, 39% des patients ont conservé une rémission complète, mais 61% ont dû reprendre le traitement. La plupart des rechutes se sont produites très rapidement, en d’autres termes, au cours des sept premiers mois après la fin du traitement. Cependant, il y a eu aussi des rechutes plus tardives, au cours des mois 19, 20 et 22. La PCR a souvent augmenté très rapidement en quelques jours seulement, si bien que la LMC est revenue en force. L’étude australienne CML8 STOP, présentée à la conférence ASH par le Docteur Susan Branford, a mis en évidence des résultats similaires. La bonne nouvelle est que tous les patients STIM et CML8 qui ont “rechuté”, une fois encore, répondaient au traitement.

Toutefois, les experts ont clairement indiqué que le fait d’arrêter le traitement en-dehors du contexte d’une étude n’était absolument pas recommandé : les PCR mensuelles, l’accès aux meilleurs laboratoires de PCR et la réintégration immédiate du  traitement au cas où la PCR s’élèverait à nouveau, ont peut-être été des garanties que les patients n’avaient pas glissé vers une LMC accélérée. Les facteurs de risque permettant de déterminer qui peut  arrêter le traitement de façon  "plus sûre” que d’autres ne sont toujours pas clairs – les données de STIM présentent un léger avantage pour les malades de sexe féminin et les patients qui présentaient déjà un taux de BCR-ABL inférieur à 1% trois mois après le début du traitement à la suite du diagnostic, connus aussi comme des "répondants rapides". (Un groupe d’étude allemand a récemment publié un article dans la revue "Blood" qui proposait un modèle mathématique de prédiction des réponses à long terme et des risques individuels de rechute moléculaire en cas d’interruption du traitement, mais cela n’a pas été présenté lors de ce congrès de l’ASH.)

Après toute la publicité faite à l’arrêt du traitement, la question reste posée : combien de patients peuvent espérer atteindre le niveau MR4.5, suivi de l’arrêt satisfaisant du traitement sans rechute ? Jusqu’à présent, les études faites sur l’arrêt du traitement en France, au Japon, en Corée et en Australie montrent des taux de rechute suivant la fin du traitement entre 76% (au Japon, où le traitement a été repris après un seul résultat de PCR positive) et 39% (STIM2, où le traitement est repris dès que la RMM est dépassée). Dans tous les cas, seule une fraction de patients atteints de LMC parvient à atteindre une rémission moléculaire majeure qui permettrait d’arrêter le traitement. Le Docteur Susan Branford pense, en fonction des données recueillies auprès de tous les participants dans toutes les études cliniques effectuées dans son institut, qu’au bout de 8 ans de traitement sous Imatinib, seuls environ 14% des patients parviennent à arrêter le traitement avec succès et donc, les 86% de patients restants n’ont pas atteint le niveau adéquat de rémission majeure ou ont rechuté après l’interruption du traitement.

Dans l’étude ENESTnd, au bout de 4 ans, 40% des patients sous Nilotinib avaient atteint le niveau MR4.5, de même que 35% des patients après 3 ans de traitement sous Dasatinib dans l’étude DASISION. Si nous supposons que ce type de rémission de niveau MR4.5 doit être maintenue pendant encore au moins 2 ans avant de pouvoir interrompre le traitement et que seulement la moitié des patients restera en rémission après l’interruption du traitement, alors seulement environ 1 patient sur 5 atteints de LMC sous Dasatinib/Nilotinib comme traitement de première ligne peut arrêter le traitement avec succès.

Donc, est-il intéressant d’arrêter le traitement pour une petite minorité seulement ? Puisque les médicaments les plus forts, le Dasatinib et le Nilotinib, conduisent davantage de patients atteints de la LMC à une réponse moléculaire majeure, le groupe de candidats susceptibles d’interrompre le traitement serait peut-être plus important en utilisant ces médicaments. Le Docteur Delphine Rea de France a présenté les résultats de son étude second-generation-TKI STOP (arrêt des ITK de seconde génération) lors du congrès de l’ASH (Présentation ASH n°916). Pour y participer, les patients devaient avoir déjà subi un traitement d’ITK d’au moins 3 ans, moins sous Dasatinib ou Nilotinib et présenter une PCR négative pendant au moins 24 mois. 39 patients ont participé à cette  étude. Au cours de la première année, un test très sensible de PCR a été effectué tous les mois et à partir de la deuxième année, il a été effectué tous les 2 ou 3 mois. Contrairement à la première étude STIM, une RMM plus importante (0,1% BCR-ABL) était le critère de reprise du traitement et non pas une augmentation de la PCR d’un niveau, en d’autres termes, les critères de rechute étaient moins strict. Dans cette étude 16 patients (41%) ont perdu leur réponse moléculaire majeure (RMM) et ont dû reprendre le traitement. Les rechutes se produisaient généralement très rapidement (dans les 3 mois en moyenne). Toutefois, dans un cas, la rechute a eu lieu au bout de 25 mois. La période d’observation de cette étude est plutôt courte (7 mois en moyenne après la reprise du traitement pour ceux qui avaient rechuté). En conséquence, aucune conclusion ne peut être encore tirée sur le taux de réponse au traitement des patients qui ont rechuté, mais 11 patients sur 16 sont parvenus à une PCR négative à nouveau après une moyenne de 4 mois et trois d’entre eux sont également parvenus au moins à une RMM. Le fait d’avoir changé de traitement à un stade précoce de la maladie et d’être passé de l’Imatinib à un ITK de seconde génération après une réponse suboptimale à l’Imatinib a été identifié comme un facteur de risque pour la rechute après l’interruption du traitement.

Qu’est-ce que cela signifie en termes pratiques ? Actuellement, interrompre le traitement n’est qu’une option qui ne pourrait être réussie que pour un faible pourcentage de patients. Au cours de conversations informelles, tous les experts à qui nous avons parlé était de l’avis unanime que le traitement ne pouvait être interrompu que dans le cadre d’une étude. Il y a une préoccupation croissante soutenue par certains hématologues d’arrêter le traitement sur des initiatives personnelles. Dans certains pays, les études STOP sont disponibles ou le seront au cours des quelques prochains mois pour les patients sous Imatinib, Dasatinib et Nilotinib. Les études bénéficient d’un solide réseau de sécurité (contrôles mensuels de la PCR, la meilleure qualité possible de laboratoires de PCR, confirmation que toutes les  conditions raisonnables d’interruption du traitement ont été rassemblées, retour immédiat au traitement si nécessaire,  plus un apprentissage structuré fondé sur une expérience conjointe dans l’étude. Les patients qui sont actuellement en rémission moléculaire majeure ne manquent de rien tant que les études STOP convenables ne sont pas disponibles, au contraire plus les patients restent sous traitement dans le cadre de rémission moléculaire majeure, plus leurs chances de se maintenir en rémission après l’arrêt du traitement son fortes. La poursuite du traitement aujourd’hui peut augmenter la probabilité de s’arrêter plus tard en toute sécurité.

Les patients atteints de LMC veulent-ils arrêter le traitement et si tel est le cas, comment le risque est-il perçu ? Une affiche (n°4274) a présenté les résultats d’une étude de 38 patients canadiens atteints de LMC, de différents niveaux éducatifs, au cours de la période allant de juin à août 2012. Les patients ont suivi un traitement contre la LMC de plus de 50 mois – un peu plus de la moitié étaient sous Imatinib et le reste était  sous Nilotinib et Dasatinib. Il est intéressant de noter que les préférences des patients ont changé en fonction du taux escompté de rechute, alors que la plupart des patients étaient prêts à arrêter le traitement dans la perspective d’un taux d’échec de 20%, la majeure partie a préféré "poursuivre " le traitement si le taux de rechute était de 60%.
 

5/ L’Interféron – obsolète ou de la poudre aux yeux ?

L’étude française SPIRIT (Résumé ASH n°168), qui avait déjà été présentée lors des précédentes conférences de l’ASH, montre que la combinaison de l’Imatinib et du Peg-Interféron peut déclencher une réponse moléculaire plus rapide et plus profonde qu’une monothérapie à l’Imatinib. En outre, on sait depuis de nombreuses années que l’Interféron, même en faibles doses peut déclencher une réponse immunitaire contre la LMC. Il existe des preuves qu’après la régression radicale de la leucémie à un niveau minimal, le système immunitaire stimulé par l’interféron, peut éventuellement maintenir une leucémie résiduelle sous contrôle sans autre traitement d’entretien.

Lors de la conférence de l’ASH de cette année, le Centre anticancéreux MD Anderson a présenté 30 années de données sur ses patients atteints de LMC, qui ont pendant des décennies suivi un traitement à l’Interféron en monothérapie comme traitement de première ligne (Présentation ASH n° 918). Seulement 30% environ de ces patients sont toujours en vie aujourd’hui et 80% des patients survivants ont dû passer aux inhibiteurs de la tyrosine kinase ou à la transplantation de cellules souches en raison d’un manque de réponse à la monothérapie à l’Interféron. Toutefois, il est très intéressant d’observer ceux qui sont restés  stables sous Interféron seulement. Les 30 années de données ont été concluantes, parce qu’elles ont montré qu’environ 6% des patients conservaient une rémission moléculaire stable sans aucune sorte de traitement après l’arrêt de l’Interféron, alors même qu’ils avaient toujours des taux de BCR-ABL mesurables. Les auteurs attribuent cet état de fait aux bénéfices immuno-actifs à long terme  de l’Interféron sur la LMC.
 
Le groupe français de recherche SPIRIT a présenté ses premières données lors de la conférence de l’ASH à partir d’une étude à bras unique qui associe l’encore plus puissant Nilotinib au Peg-Interféron (Présentation ASH n°166). L’objectif de l’étude "NiloPeg" est d’examiner la possibilité de tolérance et la réponse à cette combinaison avec une attention accrue. A cet effet, les patients, chez lesquels on vient de diagnostiquer une LMC, ont tout d’abord reçu l’équivalent de un mois de Peg-Interféron seul, puis une demi-dose d’Interféron associée à 2x300mg de Nilotinib. L’étude a mesuré les effets secondaires et les réponses ainsi que la qualité de vie et les doses réellement administrées. Au 12ème mois, 17% de tous les patients avaient au moins atteint le niveau MR4.5 (BCR-ABL <0,0032%), 34% de plus avaient atteint au moins le niveau MR4 (<0,01%) et  24% encore, le niveau RMM – ce qui signifie que 3 patients sur 4 étaient bien en rémission au bout de 12 mois. Les effets indésirables signalés comprenaient en général de l’anémie chez 5% des patients et de la thrombocytopénie chez 41% d’entre eux, mais ces effets indésirables apparaissaient le plus souvent au cours du 2ème et du 3ème mois et disparaissaient. De plus, au cours des trois premiers mois, sont apparues certaines caractéristiques particulières dans le métabolisme du foie et les taux de lipides sériques, ainsi que des douleurs d’estomac et de la dépression. Une étude française de phase III comparant le Nilotinib administré seul au Nilotinib administré avec le PegInterféron est en cours de préparation. L’étude allemande TIGER, qui utilise également le Nilotinib et la combinaison Nilotinib+PegInterféron recrute déjà des patients volontaires dans plusieurs centres de recherche en Allemagne.

Une autre affiche intéressante  (n°1684) d’un groupe de travail japonais sur la LMC a montré que la monothérapie à l’IFN pouvait également représenter une option pleine de promesses pour conserver la réponse moléculaire après l’arrêt de l’Imatinib  chez les patients atteints de LMC et en RMC. 12 patients sous Imatinib dont la PCR était négative, ont arrêté l’Imatinib et ont reçu alors 3 millions d’unités d’Interféron standard, 2 à 5 fois par semaine. Après un suivi moyen de 23 mois, trois patients ont perdu leur RMM (mais l’ont retrouvée après la reprise du traitement à l’Imatinib) et neuf sont restés en rémission moléculaire. L’étude prévoit que tous les patients qui conservent leur RMM grâce à l’Interféron pendant 2 ans, arrêteront alors ce traitement.
 

6/ Nouveaux développements et autres observations intéressantes

Lors d’une soirée, en-dehors du programme officiel de l’ASH, le Docteur Stephen O'Brien a présenté le groupe de travail sur la LMC de l’étude "SPIRIT 3" organisée par le Royaume Uni. L’étude a pour objectif  "d’évaluer la façon la plus efficace d’utiliser l’Imatinib, le Nilotinib et le Ponatinib pour les patients chez lesquels on vient de diagnostiquer une LMC".  L’étude observe de façon aléatoire environ 1 000 patients chez lesquels une LMC vient d’être diagnostiquée sous Imatinib et sous Nilotinib comme traitement de première ligne. Ceux qui répondent lentement et n’atteignent pas la marque de 10% de BCR-ABL dans les 3 mois passeront au Ponatinib. Si les patients ont atteint une RMM (BCR-ABL <0,1%) dans quelque bras du traitement que ce soit pendant une durée d’au moins 2 ans, on réduira leur dose à 50%. S’ils restent en RMM, le traitement sera alors arrêté totalement au bout d’une année supplémentaire. Le contrôle sera également effectué par PCR et la moelle ne sera pas nécessaire au cours de l’ensemble de l’étude. Les patients seront pris en charge par des applications mobiles et recevront leurs médicaments à domicile. Lorsque nous nous sommes entretenus avec d’autres experts au sujet de ce protocole, les avis variaient largement de l’enthousiasme à l’inquiétude, avec par exemple des opinions marquées opposées aux posologies sous-thérapeutiques, s’arrêtant à des niveaux de réponse relativement modérés (RMM) et utilisant le Ponatinib relativement peu connu lors du "changement précoce de traitement". S'agit-il de nouveaux développements avec une courageuse notion d’essai ou de trop de nombreuses variables modifiées à la fois ? Nous avons hâte d’avoir des informations et d’entendre des discussions sur cette étude britannique.
 
L’utilisation de la Thalidomide pour traiter les patients atteints de LMC résistants ou intolérants à l’Imatinib dans les pays où les médicaments de seconde génération, le Nilotinib ou le Dasatinib ne sont pas disponibles a été présentée par un groupe de recherche Mexicain (Affiche ASH n°1689). Alors même que cette étude concerne un petit nombre de patients, on a observé des réponses associées à une toxicité acceptable. Il convient de recueillir d’autres données, mais l’utilisation de la Thalidomide associée à l’Imatinib peut représenter une autre option thérapeutique future pour les patients résistants à l’Imatinib et qui n’ont pas accès à d’autres traitements.

Un groupe de recherche italien (Résumé ASH n°2784) a constaté que les patients atteints de LMC présentant un indice de masse corporelle élevé lors du diagnostic pouvait présenter un taux retardé ou réduit de réponses cytogénétiques et de réponses moléculaires.  Au contraire, dans un petit groupe de patients sous Nilotinib, aucune différence n’a été observé entre un IMC normal et un IMC élevé. Les chercheurs pensent que les  patient atteints de LMC qui prennent des doses types d’Imatinib et qui sont en surcharge pondérale ou obèse devraient être surveillés de plus près et pourraient passer de façon précoce à des médicaments plus forts de seconde génération ou pourraient les recevoir en traitement de première ligne.

7/ Pourquoi cette visite n’était sans doute pas notre dernière visite à l’ASH

Comme d’habitude, la conférence de l’ASH de cette année a été très intéressante, surtout en raison des présentations, mais aussi en raison des conversations informelles avec les experts avant et après les séances. Par rapport à d’autres formes de leucémies et de lymphomes, la LMC est privilégiée car elle dispose d’un éventail de traitements très efficaces et bien tolérés.

Sur le long terme, il semble n’y avoir que quelques nouvelles inquiétudes concernant l’efficacité et la sécurité de l’Imatinib, du Dasatinib et du Nilotinib, qui sont surtout associées aux patients souffrant de pathologies secondaires ou de facteurs de risque.

Les patients chez lesquels le diagnostic de LMC a été établi aujourd’hui, peuvent avoir une espérance de vie pratiquement normale, s’ils sont soignés par des experts de la LMC (bien qu’ils risquent, toujours, d’être en danger si leur traitement n’est pas adapter ou s’ils ne prennent pas les médicaments prescrits). Les effets indésirables à long terme doivent toujours être contrôlés, surtout s’ils sont en relation avec des pathologies secondaires et cela exige également des médecins spécialistes en LMC expérimentés. Avec le Nilotinib, le risque de maladie artérielle  occlusive a fait l’objet d’une documentation chez les patients qui présentaient des facteurs de risques cardiovasculaires comme l’obésité, le tabac, une tension artérielle élevée ou du diabète. Avec le Dasatinib, on observe depuis longtemps qu’un petit pourcentage de patients éprouvent une accumulation gênante de liquide entre les poumons et les côtes (épanchement pleural), qui implique un traitement et qui peut apparaître même après des années de traitement avec peu d’effets indésirables. Mis à part ces effets, il peut également y avoir des effets indésirables plus légers qui n’impliquent pas de traitement, mais qui peuvent devenir gênant dans la vie quotidienne après de longues périodes.

Pour les patients qui parviennent à une rémission moléculaire majeure, les études STOP peuvent représenter une opportunité séduisante de se débarrasser des traitements de la LMC et de leurs effets indésirables. Toutefois, cette éventualité sera hors de portée pour une grande majorité des patients atteints de LMC, soit parce qu’ils ne parviennent pas du tout à une rémission moléculaire stable à long terme, soit parce qu’il faut plusieurs années pour y parvenir.

En 2013, grâce au Ponatinib et au Bosutinib, il y aura probablement davantage d’options médicales approuvées, qui peuvent, par exemple être des options importantes pour les mutations T315I ou pour les patients qui ne tolèrent pas les traitements disponibles actuellement. La mise en évidence de la règle des 10% de BCR-ABL au bout de trois mois de traitement de première ligne,  recueillie au cours de l’ensemble des thérapies et le résultat après avoir changé de traitement, devrait également éclaircir les recommandations des experts pour un "changement de traitement préventif et précoce" au lieu d’attendre une meilleure réponse plus tardive au traitement.

Nos espoirs résident toujours dans la découverte du moyen d’éliminer avec efficacité les cellules souches résiduelles de la LMC avec aussi peu d’effets indésirables que possible – un sujet étudié avec intensité, bien qu’à ce jour malheureusement, bien peu de résultats aient été constatés lors de la conférence de l’ASH de cette année.

Les progrès effectués au cours de la dernière décennie dans le traitement de la phase chronique de la LMC ont été immenses et les améliorations d’un tel niveau sont importantes, même si elles sont souvent moins spectaculaires. Une fois de plus, on peut comparer l’importance de ces améliorations avec le manque de progression des traitements de la LMC en crise blastique : l’issue pour les patients en crise blastique reste dramatique et négative. Il ne faut épargner aucun effort pour veiller à ce que les patients atteints de LMC fassent l’objet d’un diagnostic précoce et soient traités au mieux, afin de ne jamais risquer d’évoluer vers la crise blastique.

Bien sûr, sur le long terme, "l’aspect chronique" du cancer avec un traitement permanent ne devrait pas être la solution et l’objectif doit être de guérir  tous les patients atteints de LMC en éliminant les cellules souches résiduelles de leur cancer.

Jusqu’à ce que cet espoir devienne réalité, nous serons présents aux conférences de l’ASH un certain nombre de fois encore.

Traduction effectuée par :

LMC France

 

Sources :
Jan Geissler, Leukämie-Online / CML Advocates network
Giora Sharf, Israeli CML Patients Group / CML Advocates network


 

 Congrès de la Société Américaine d’Hématologie - ASH 2012