Paroles d'expert autour de la LMC

Le Docteur Gabriel Etienne

Interview Docteur Gabriel Etienne - Mina Daban - LMC et traitements - Citation de l'expert - Médicaments - Traitements - Recommandations - LMC
Interview Docteur Gabriel Etienne - Mina Daban - LMC et traitements - Citation de l'expert - Médicaments - Traitements - Recommandations - LMC

Les recommandations pour le traitement de la LMC

 

Praticien hospitalier en hématologie au Centre Régional de lutte contre le cancer Institut Bergonié à Bordeaux, le Docteur Gabriel Etienne est impliqué dans la LMC à travers la prise en charge des patients et certains aspects de la recherche.

Quelle est l’évolution des traitements contre la LMC de ses débuts à aujourd’hui ?

Les principales évolutions des traitements de la leucémie myéloïde chronique avant l’ère des inhibiteurs de tyrosine kinase, ont été, au milieu des années 80 et suite à sa découverte, l’utilisation de l’interféron alpha et dans la décennie suivante son utilisation en combinaison avec la chimiothérapie. Pour la première fois, un traitement médical permet chez les patients répondeurs, d’améliorer le pronostic de la maladie, non sans difficultés, le traitement étant souvent interrompu pour intolérance à une époque où la greffe de moelle constituait la seule alternative potentiellement curative. Peu de patients présentaient néanmoins les conditions optimales de succès de celle-ci.

 

L’évolution a été bouleversée à partir des années 2000 par une petite molécule, le STI 571, STI pour Signal Transduction Inhibitor, montrant en laboratoire une efficacité inédite sur des modélisations de la maladie. Envisagée initialement comme un traitement possible des cellules souches de greffon médullaire proposé dans le cadre d’une autogreffe qui pouvait être proposée à certains patients, elle s’avérera finalement remarquablement efficace chez des patients résistants ou intolérants à l’interféron.

 

Le STI 571, futur Imatinib (Gleevec®, Glivec®) par son efficacité, démontre la validité d’une stratégie thérapeutique ciblant très spécifiquement le mécanisme à l’origine de la leucémie, et constitue le chef de file d’une nouvelle classe de traitement : les inhibiteurs de tyrosine kinase avec dans les années suivantes 2005 – 2010 , l’émergence de plusieurs inhibiteurs pour arriver en 2020 à 5 inhibiteurs actuellement disponibles dans le cadre de la prise en charge de cette maladie. Seul traitement curatif il y a 20 ans, la greffe de moelle osseuse voit du fait de l’efficacité de ces nouvelles molécules, ses indications se restreindre aux malades, devenus heureusement une minorité, en situation d’échec aux inhibiteurs de tyrosine kinase.

Quels sont les dates clés :

Années 85 – 2000 : utilisation de l’interféron qui est le premier traitement médical qui montre une efficacité comparativement aux chimiothérapies spécifiques utilisées auparavant mais ne remet pas en cause de manière significative la place curative de la greffe de moelle.

 

2000-2020 : l’émergence des inhibiteurs de tyrosine kinase avec une première molécule au début des années 2000 et en 2020, 5 molécules à notre disposition pour la prise en charge des malades.

Les personnes clés qui ont participé à l’évolution :

Il est difficile d’aborder ces progrès thérapeutiques sans penser à Brian Druker. Il est le principal artisan des développements préclinique et clinique du STI571.

Cette molécule, dans la prise en charge thérapeutique d’une maladie rare, représente également un pari réussi sur le plan médical mais aussi sur le plan économique. Au cours des années 90, peu d’industriels étaient prêts à prendre le risque d’investir dans le développement de nouveaux traitements qui ne toucheraient qu’un petit nombre de patients atteints de maladie rare.

Est-ce que vous pouvez citer les cinq molécules ?

Je dirai par ordre d’apparition chronologique, l'Imatinib, les premiers essais cliniques datent de fin 1999. Ensuite et de manière quasiment concomitante et pour les patients en situation d’échec sont apparus l’Imatinib, le Dasatinib et le Nilotinib puis le Bosutinib et enfin le Ponatinib depuis 2013 et pour les patients en échec à au moins deux inhibiteurs de tyrosine kinase et ou éventuellement porteur de mutation T315. Cet arsenal s’est par ailleurs enrichi avec la mise à disposition de molécules génériques de l’Imatinib et plus récemment du Dasatinib.

Quelle est la différence entre ces 5 molécules et le traitement des années 90 ?

Les traitements qui ont prévalu durant les années 85 – 2000, sont la greffe de moelle osseuse et les traitements à base d’interféron. La greffe de moelle restait un traitement certes curatif mais n'était envisageable de manière optimale (faisabilité, sécurité) que chez 20 % des patients. Les meilleures équipes rapportaient dans ces conditions une survie à 5 ans après greffe de moelle de 70%. Si 70% des patients étaient vivants 5 ans après la greffe de moelle osseuse, ils n’étaient pas forcément indemnes de maladie, certains ayant présenté une rechute de leur maladie ou une maladie chronique liée à une réaction du greffon contre le greffé appelée réaction du greffon contre l’hôte. L’interféron était un traitement médical dont l'efficacité était corrélée à la dose et apparaissait plus efficace à des doses importantes dont les effets secondaires amenaient volontiers à un arrêt de traitement ou à sa poursuite avec un impact significatif sur la qualité de vie.

 

Avec le recul nécessaire, les patients qui ont très bien répondu à l'interféron ne sont finalement qu’une minorité. Aujourd’hui, avec 5 inhibiteurs de tyrosine kinase à notre disposition, on peut considérer que près de 85% des patients ont une réponse optimale, c’est-à-dire avec un risque de progression future de la maladie très faible. La greffe de moelle est devenue une option thérapeutique réservée à des situations particulières qui sont celles d'une maladie d'emblée en phase avancée au diagnostic ou progressant sous traitement.

Par rapport aux ITK, quelle est la place de l’Hydrea car les patients le confondent avec les ITK alors qu'il est donné au début de la maladie pour faire baisser les globules blancs ?

C'est un traitement que l'on utilise toujours dans la LMC mais également dans d’autres maladies hématologiques.

C'est un traitement qui a une toxicité hématologique qui s'exprime à la fois sur les globules blancs, les globules rouges et les plaquettes.

Il permet de faire baisser les globules blancs à la phase initiale de la maladie et d’éviter certaines complications en rapport avec l’augmentation importante de ceux-ci et permet ainsi d’attendre la confirmation grâce aux analyses biologiques spécialisées réalisées sur le sang et la moelle osseuse du diagnostic de LMC.

Ce n'est cependant en aucun cas un traitement de fond de la maladie dans la mesure où il n’aura pas d’influence sur le risque de progression et de transformation de la maladie.

Des études ont en effet analysé la survie des patients traités par Hydrea; elle ne diffère pas de manière significative de l'évolution naturelle de la maladie. Ainsi, vous pouvez traiter la maladie avec de l'Hydrea, normaliser le taux de globules blancs, mais la proportion qu’a cette maladie, faute de traitement de fond, à évoluer vers une leucémie aiguë n'est en soi pas modifiée de manière significative. Ce qui est complètement différent avec les ITK. 

Quelles sont les dernières recommandations concernant le traitement ?

Il existe diverses recommandations. Elles peuvent être nationales et concernent souvent des points particuliers comme la gestion de certains effets secondaires et des recommandations issues de la confrontation d’experts internationaux. Ainsi, l’European Leukemia Net publie régulièrement depuis 2006 (4 versions successives en 2006, 2009, 2013 et 2020) des recommandations portant sur les aspects diagnostiques et thérapeutiques de la maladie, prenant en compte dans chaque version les progrès réalisés depuis la version précédente.

 

Ainsi en 2020, les dernières recommandations consistent principalement en la prise en compte de l'évolution des scores pronostiques établis au diagnostic et notamment de l’intérêt du score ELTS qui est un score pronostique dont le calcul fait au diagnostic, est basé sur des paramètres clinico-biologiques influençant de manière significative le risque de décéder de la maladie et pas d’une autre cause, à l’ère des inhibiteurs de tyrosine kinase.

 

Ce score pronostique, reprend en les pondérant de manière différente par rapport au score de Sokal, les mêmes variables. C'est un point important dans la mesure où nos choix de traitements au diagnostic dépendent principalement du risque de la maladie et des effets secondaires potentiels des traitements actuellement disponibles.

 

L’évaluation de la qualité de la réponse au traitement est également abordée dans ces dernières recommandations. Les précédentes définissaient, selon un calendrier et des résultats d’examens biologiques sanguins et médullaires effectués tous les 3 mois, les réponses comme « optimale », « intermédiaire » ou « échec » ; cette dernière validant un changement de traitement. Cette définition variait dans les versions précédentes selon s’il s’agissait d’un premier traitement ou d’un traitement ultérieur. Désormais, ce n’est plus le cas et tout traitement, quelle qu’en soit la ligne, doit être dorénavant évalué selon le même calendrier d’objectifs.

Est également pris en compte dans ces nouvelles recommandations, la possibilité d’un traitement de 1ere ligne par du Bosutinib, la molécule ayant récemment et sur la base des résultats d’un essai clinique randomisé, obtenu une autorisation de mise sur le marché. Il rejoint en cela l’Imatinib et le Nilotinib.

 

Enfin et de manière inédite, ces dernières recommandations soulignent la possibilité d'un arrêt de traitement par ITK et en définissent les conditions alors même que les essais d'arrêt de traitement chez des patients très bons répondeurs ont débuté en France en 2007 avec des conclusions publiées 4 ans plus tard, démontrant la sécurité de ceux-ci et la possibilité pour près de la moitié des patients d’une rémission prolongée sans traitement, résultats confirmés depuis par de très nombreuses études.

Quel est le suivi d'un patient au diagnostic, que préconisez-vous et en fonction de quoi concrètement ?

Deux éléments vont guider la prise en charge d’un patient au diagnostic : le premier est l'agressivité de la maladie au mieux reflétée par la phase de la maladie et pour les phases chroniques, les scores pronostiques. Le second, c'est le passé médical avec d’éventuelles comorbidités qui vont être importantes dans le choix du traitement puisqu'elles nous permettent, avec le recul que nous avons et la connaissance des profils de tolérance des différents traitements, d’opter pour un traitement dont la balance bénéfice-risque sera la plus juste. 

Quelle est la compréhension de l'adhésion d'un patient par rapport à un traitement qu'on lui propose ?

L'adhésion à un traitement oral au moment du diagnostic est en général bien acceptée de par la gravité de la situation et l’apparente simplicité du traitement mis en place. Cependant 3 patients sur 4 au diagnostic ne présentent pas de symptômes en rapport direct avec la maladie et c’est le traitement qui va apporter sous forme de possibles effets secondaires générant inquiétude puis inconfort. Les problèmes d’observance vont alors se poser au cours du temps et ce d’autant plus volontiers qu’ils sont quotidiens, non graves et ne remettant pas en cause la poursuite du traitement et retentissent sur la qualité de vie, notamment chez les plus jeunes, et vont conduire à des oublis de prise parfois intentionnels. 

Les personnes atteintes de LMC sont-elles des personnes à risque concernant la pandémie mondiale du COVID ?

Pour l'instant, il ne semble pas qu'il y ait une incidence plus élevée d’infection COVID chez ces patients probablement parce se sentant fragiles ils ont facilement  adhéré aux gestes barrières. 

Est-ce que le traitement de la LMC sera efficace contre le COVID ?

Pour l’instant, des données de laboratoire suggèrent que l’Imatinib bloquerait la pénétration du virus dans les cellules. On ne sait pour l’instant pas si ces résultats sont transposables chez l’homme.

Un certain nombre d’essais thérapeutiques ont été envisagés pour tester de manière randomisée l’Imatinib dans les formes graves de la maladie mais pour l'instant ces essais n’ont pas beaucoup inclus puisqu'on a peu de formes graves de la maladie mais ce n'est pas à exclure. L'effet protecteur des ITK chez l'homme reste pour l'instant tout à démontrer. 

Par rapport aux dernières recommandations concernant le traitement, est-ce qu'il y a vraiment une grande différence sur recommandation nationale et internationale ou alors c'est équivalent pour vous ?

Les recommandations faites récemment sous l’égide de l’European Leukemia Net (ELN) sont des recommandations internationales auxquelles ont participé des experts français de la LMC. Il n’y pas stricto sensu de recommandations françaises d’une telle ampleur. Les recommandations qui ont été faites par le groupe français sont des recommandations dans des domaines où effectivement, il y avait un besoin particulier qui était par exemple, la gestion de certains effets secondaires avec certaines molécules ou le choix d'un traitement de première ligne ou de manière plus récente l'outil biologique de mise en évidence des mutations. Seule exception, les recommandations concernant l’arrêt des inhibiteurs de tyrosine kinase en situation de réponse moléculaire profonde pour lesquelles le groupe français, fort de l’antériorité de son expérience dans la thématique, a publié il y a 2 ans des recommandations sur le sujet ; recommandations ayant largement inspirées celles de l’ELN en la matière. 

Par rapport aux anciennes recommandations de 2013 et celles d’aujourd'hui, est-ce que pour vous, il y a une évolution significative ? Est-ce que ce sont des choses qui sont affinées et quel est l’enjeu de cette modification ?

C'est vrai que j'ai parlé des scores pronostiques, des cinétiques de réponses et de la manière de les évaluer. Le point essentiel est la reconnaissance par le biais de recommandations concernant la sélection des patients pour arrêter le traitement. La reconnaissance par la communauté internationale d'un arrêt le traitement dans cette maladie est tout à fait nouveau. Je pense que c'est le point clé des dernières recommandations internationales. 

 

Ces recommandations s'accordent sur des critères de sélection des patients reposant principalement sur la profondeur et la durée de la réponse moléculaire ainsi que sur la durée du traitement pour proposer un arrêt de traitement sous conditions, c'est-à-dire condition de surveillance, condition de reprise de traitement en cas d'échec en sachant que ces recommandations de sélection ne visent pas à garantir l'absence de rechute mais à garantir pour les patients qui rechuteront l’obtention, après reprise d’un traitement, d’une réponse identique à celle précédent l’arrêt.

Comment qualifiez-vous la vie des patients sous traitement ?

C'est toujours difficile d'apprécier le retentissement d'une maladie ou d'un traitement dans la vie de tous les jours d’un patient. C'est très différent d'un patient à un autre.

On perçoit le poids du traitement, en particulier chez les patients chez qui on l’arrête, même s'ils sont conscients de la nécessité de poursuivre une surveillance.

Certains font ce qu'on appelle un syndrome de sevrage. Malgré tout, il y a quand même une forme de liberté, même si effectivement il y a toujours une possibilité de rechute, même si la surveillance se poursuit pour une durée indéterminée. 

Que pensez-vous de la perspective de prendre un traitement toute sa vie ?

Prendre un traitement à vie à 75 ans peut être dans l'ordre des choses, alors que pour un patient qui a cinquante ans d'espérance de vie est une perspective très différente et peut générer, indépendamment de tout effet secondaire, une inquiétude quotidienne et des contraintes parfois difficiles à accepter.

Un message clé?

"Notre objectif actuel en terme de stratégie thérapeutique est de vous permettre d’arrêter votre traitement."