Paroles d'expert autour de la LMC

Le Professeur François-Xavier Mahon


Les recommandations pour l'arrêt de traitement dans la LMC

 

Praticien hospitalier en hématologie au CHU de Bordeaux, le professeur Mahon dirige également le service du laboratoire d’hématologie et l’équipe Hématopoïèse leucémique et cibles thérapeutiques à l’INSERM. Il participe à de nombreux programmes de recherche clinique et à de nombreuses communications Internationales sur la thématique de l’arrêt des traitements de la LMC.

Quelle est l’évolution de l'arrêt de traitement de ses débuts à aujourd’hui ? 

Les arrêts de traitements sont passés par diverses phases, quelles sont-elles et où est-ce qu'on en est maintenant ?  

Au début, quand on a démarré certains patients ont commencé à être traités par les ITK, on ne pensait pas qu'on allait arrêter le traitement. C'était un traitement qui était donné plutôt à vie, on avait, selon l'expérience précédente, les connaissances de la maladie puisque c'était une maladie qui était comme chronique, on pensait vraiment que ce serait un traitement qui se donnerait toute la vie et on ne pensait pas qu'on pourrait à un moment arrêter le traitement, même si on en avait bien une toute petite idée étant donné qu’il y avait un traitement par interféron qui avait été arrêté.

Pour la majorité des patients, quand ils ont débuté le traitement par les inhibiteurs tyrosine kinase, le premier était l’imatinib, ils n’avaient pas idée ou n’imaginaient pas que l’arrêt de traitement serait possible. Puis il a fallu que l’on ait un tout petit peu de recul pour que l'on voit apparaître de très bonnes réponses et que certains centres comme le nôtre se servent de l'expérience qu'ils avaient eue avec l'interféron pour que l'on propose cette idée. On a commencé à le faire il y a déjà longtemps, c'était en 2005, puisqu'on a publié le premier article dans « Blood » qui concernait une douzaine de patients, c'était en 2007, donc si on l'a reporté en 2007 c'est qu'on avait fait le travail un petit peu avant. 

 

Oui on avait commencé à arrêter en 2004/2005, le produit a été introduit en France en 1998-99, on a été assez précoce dans cette initiative. Puis après, dans un essai multicentrique on est passé de la phase pilote à une phase plus généralisée, donc on a fait une étude plus multicentrique qui s'appelle STEAM. On a inclus 100 patients que nous avons publié et rapporté en 2010, si je me souviens bien dans cette oncologie, alors sur 100 patients on a bien évidemment montré que la moitié des patients était en réponse moléculaire après l'arrêt de traitement, que c'était un succès pour la moitié des patients et que pour l'autre moitié on avait été obligé de reprendre le traitement car la maladie n'avait pas été modifiée quand on avait repris le traitement. C'était quand même une information très importante qui a tout de suite permis d'imposer cette idée. Nous l'avions communiquée au préalable plusieurs fois dans les congrès mais cette publication était importante car les autres nous ont emboîté le pas et d'autres études sont apparues. Nous-mêmes, nous en avons publié des complémentaires et nous avons aussi publié une étape préliminaire d'une grande étude de plus de 800 patients qui a proposé cette stratégie avec des résultats qui sont très productifs en termes de succès. 

D'accord, donc si je comprends bien tout est allé assez vite à partir de 2007 c'est ça ? 

Oui à partir de 2007, enfin on va dire surtout à partir de 2010. 

 

Comment est venue l'idée à des chercheurs d'imaginer l'arrêt de traitement alors qu’à la base on disait que le traitement était à vie ? 

On avait proposé cette stratégie avec l'interféron car on avait une bonne expérience de l'interféron à Bordeaux et en 2001 j'ai publié un papier dans JCO qui reprenait notre expérience sur l'arrêt de l'interféron chez les patients pour lesquels il y avait une réponse que j'ai dit complète. A l'époque, on n'avait pas l'outil moléculaire que nous avons maintenant et parmi les patients qui étaient en réponse cytogénique complète, certains avaient une maladie indétectable avec la PCR mais à ce moment-là la PCR n'était pas quantitative. En effet, elle était juste qualitative donc on disait c'est positif ou c'est négatif, c'est tout, on ne donnait pas une valeur, et pour ceux qui étaient négatifs on a eu l'idée de leur arrêter le traitement. Puis, dans l'analyse qu'on a fait, on a bien montré qu'il semblait que ceux qui étaient depuis plus de 2 ans en réponse cytogénétique complète, s'en sortaient mieux que ceux qui étaient à moins de 2 ans. En d'autres termes, il y avait quelques rechutes quand on arrêtait l'interféron et cette rechute était surtout observée  chez les patients qui avaient moins de 2 ans de traitement, du coup, cela nous a donné l'idée des critères des 2 ans pour proposer aux patients traités par ITK. 

L’idée vient en fait de l’interféron dans les années 2000. Voilà, cela étant dit on avait commencé avant, on avait commencé dans les années 90 puisque l'interféron a été introduit dans les années 80 et nous en avions une expérience non négligeable. 

 

Selon vous, quel est le bénéfice que peuvent retirer les patients de l’arrêt de traitement ?  Ou bien vous, en tant que médecin, quel est votre sentiment ? 

En tant que médecin, il y a plusieurs choses, je pense que c'est satisfaisant quand on répond à la demande de patients et moi j'avais beaucoup trop de patients qui me demandaient : « bon ben c'est bien votre traitement là mais quand est ce que je l'arrête ?! ».

Au début, on leur répondait qu’ils ne pouvaient pas l'arrêter tout de suite, qu’il ne pourraient sûrement pas l'arrêter. Je pense que c'est satisfaisant pour un médecin de pouvoir arrêter le traitement parce que c'est aussi un succès thérapeutique. Après, l'autre bénéfice est lié au fait que quand même les ITK ont des effets secondaires, donc si on peut se passer d'un traitement qui a des effets secondaires c'est quand même toujours mieux, et ça, c'était quand même une de mes motivations. Même si l’imatinib a plein de petits effets secondaires mais pas d'effets secondaires graves, moi je vois avec les autres molécules, si on prend l'exemple de l’inotinib qui a des effets cardio-vasculaires, je ne suis pas très à l'aise quand les patients ont le traitement trop longtemps. Le fait de leur arrêter le traitement, le risque d’avoir des effets secondaires liés au traitement diminue. C'est satisfaisant en termes de qualité de vie pour le patient. Le médecin est toujours satisfait quand le patient a une meilleure qualité de vie. 

 

C'est vraiment l'amélioration de la qualité de vie des patients qui anime le rapport que le médecin a avec le patient ? 

Oui et puis il y a des patients qui se sentent vraiment soulagés quand ils ne prennent plus leur traitement. Pour d'autres c’est très différent, car pour eux, une fois qu'ils ont démarré le traitement c'est leur roue de secours, ils se sont accrochés à ça et  ils n’ont pas envie d'arrêter, les deux cas de figure se rencontrent. Je dis deux cas de figure parce que je simplifie après il y a beaucoup plus de cas que ça. 

 

Quelles sont les personnes clés qui ont permis d'avancer dans les arrêts de traitement ? C'était votre combat et vous avez réussi à faire ça, mais y a-t-il eu d'autres personnes autour de vous ? 

Oui, en fait c'est le groupe français puisqu'on a fait vraiment un travail d'équipe, bon moi j'étais à l'initiative de cette histoire, j’ai été reconnu pour ça et j'ai été récompensé pour ça mais derrière cette récompense il y avait un gros travail d'équipe. 

 

Pouvez-vous nous rappeler la récompense que vous avez eue par rapport à ça ? 

Ah vous voulez dire le prix John Goldman, j'ai eu aussi le prix de ELN pour ça mais en plus ce qui a été vraiment satisfaisant au moment où l’on a publié les états, c’est que juste après nous, les Australiens on publié un papier tout à fait similaire qui nous a conforté dans cette idée, donc je ne peux pas oublier non plus les australiens . L'hémisphère nord et l'hémisphère sud ont été assez cohérents dans cette stratégie et l’étude australienne qu'ils appellent « twister » si je me souviens bien, il y avait moins de patients parce que les australiens ont moins de patients, mais elle a rapporté des résultats qui étaient complètement similaires à ceux que nous avions observé lorsqu'on a publié les premiers résultats et puis après ça a été confirmé par les coréens. 

 

C'est tout à votre honneur d'avoir été le chef de fil de cette belle avancée. De quoi s’agit-il concernant le prix vous avez reçu pour votre découverte du coup ?

Dans le cadre CML il y a un prix qui s’appelle le prix John Goldman qui était un grand monsieur de la leucémie myéloïde chronique, qui est décédé il y a quelques années, mais qui a fait beaucoup avancer cette maladie et qui a beaucoup œuvré pour le développement d'abord pour les greffes d'un certain nombre de traitements de la maladie résiduelle et puis après des ITK. Ce prix John Goldman récompense les avancées importantes dans le domaine de la clinique de cette maladie donc ce prix m’a été remis l'année dernière pour récompenser l'avancée que nous avons pu faire dans le domaine de la maladie et du traitement. 

 

Et aujourd’hui, quelles sont les dernières recommandations concernant l'arrêt de traitement ? 

Tout d’abord, pour arrêter le traitement la première chose qu'il faut c’est que le patient soit d'accord. La seconde chose c'est qu'il faut que le patient soit en bonne réponse moléculaire c'est à dire qu'il ait une maladie résiduelle la plus faible, la plus basse, donc ce que l'on appelle dans notre jargon la réponse moléculaire profonde. Il faut surtout que cette réponse soit maintenue dans le temps, il ne faut pas que ce soit une fois par-ci une fois par-là, il faut qu'elle soit continue dans le temps et ce n'est qu’à ce prix que l'on peut proposer cette possibilité. Il faut quand même bien avertir le patient, pour qu'il ne soit pas trop déçu, que le risque de reprise d'un traitement et non négligeable, grosso modo le succès de l'arrêt de traitement n'est que de 50%. Il y a donc la moitié des patients qui sont amenés à reprendre leur traitement dans les mois qui suivent parce que le marqueur moléculaire remonte, et donc à ce moment-là, on est obligé de reprendre le traitement. Le gros message que l'on a fait passer au début c'est qu’ heureusement, la maladie ne se modifie pas et qu’à nouveau, les patients sont de nouveau sensibles et on peut éventuellement faire une 2e tentative un peu plus tard. Lorsque les rechutes moléculaires se produisent c'est peut être que l'on a arrêté trop tôt ou peut-être qu'il y a d'autres facteurs qu'on ne connaît pas et qui font l'objet de recherches aujourd’hui, parce que la grande question que l'on se pose encore, c'est si on a des facteurs prédictifs qui permettent d'anticiper le succès ou le non succès de l' arrêt de traitement. 

 

Et vous avez pas une idée vous de ce qu’il peut se jouer ? 

Le temps vous le savez, est la première chose que l'on a démontré dans nos études, le but a été de montrer qu'il fallait traiter quand même un certain temps. Un temps certain, alors vous allez me demander combien? Et bien cela dépend des inhibiteurs. Quand on regarde un peu plus en détail, indubitablement plus on traite longtemps mieux ça vaut après, il ne faut pas non plus que ce soit trop long, donc on dit que le minimum c'est 5 ans. Probablement qu'avec les inhibiteurs de 2e génération c'est 5 ans et qu’avec l’imatinib moi je dirais un peu plus long, mais ça c’est à condition que la molécule soit bien tolérée. Mais on voit bien que le temps est le meilleur facteur bien sûr.

 

Probablement que la profondeur de la réponse joue aussi mais c'est assez difficile à démontrer avec les outils que nous avons aujourd’hui. Et puis, il y a des facteurs que l'on ne connaît pas, c'est-à-dire que dans la constitution du patient, il doit y avoir des polymorphismes génétiques c'est peut-être quelque chose qu'il reste encore à explorer, c'est à-dire qu’il existe des patients qui ont un système immunitaire qui leur permet de contrôler leur maladie même lorsque l'on arrête le traitement et d'autres qui n'ont pas ce système immunitaire mais ça ça relève encore du domaine de la recherche.

 

Et du coup les 2 ans que l’on faisait avant, vous les considériez trop courts ? 

Quand j'ai parlé de 2 ans tout à l'heure, je parlais de 2 ans de réponse moléculaire, c'est-à-dire que le patient est traité pendant un certain temps, après il faut l'obtention de cette réponse et c'est sur minimum 2 ans. Mais il y a le temps avant qu'il ait eu cette réponse moléculaire car vous savez, il y a des patients qui ont une réponse génétique assez lente, il y a des patients qui mettent du temps à fournir une réponse moléculaire profonde, donc quand ils l'ont, comme ils ont été traités longtemps, ils ont une certaine chance de succès en termes d'arrêt de traitement, à l'intérieur de la durée du traitement il y a évidemment la durée de la réponse. Il est impossible d’un de vue statistique de les dissocier. 

 

Parce qu'il y a le fait de de prendre le traitement, et là dedans, il y a le fait d'avoir la réponse moléculaire la plus profonde au moins 2 ans dans le cadre de cette prise de traitement?  

Oui tout à fait. 

Donc en fait ce qui compte, c'est à la fois 2 paramètres, donc il y a le temps et le fait d'avoir la réponse la plus profonde. 

Mais alors quand vous disiez 5 ans, est-ce que c'est 5 ans de prise de traitement et de réponse ? 

Ce que je dis c'est minimum 5 ans pour les ITK de 2e génération et je dirai plutôt 8 ans pour l’imatinib au total depuis le diagnostic jusqu à l'arrêt. 

Ce qui est intéressant, c'est que dans la nouvelle mouture des recommandations, alors que ça a mis du temps à apparaître, tout le monde est d'accord pour dire que le but dans cette maladie c'est d'aboutir à l'arrêt du traitement. On a mis du temps à l'imposer cette notion là. 

 

Je m'en souviens, j'étais toujours en réponse moléculaire profonde pendant 10 ans et du coup j'ai pu bénéficier de l'arrêt au bout de 10 ans, donc j'ai bien fait d'attendre 10 ans avant d'arrêter le traitement ? 

oui je pense oui.

J'ai eu 10 ans de réponse profonde, donc si ça marche le fait que l'on garde notre réponse profonde malgré l'arrêt c’est quelque chose qui vaut le coup.  

Oui c’est sûr ! Les gens oublient leur traitement au bout d'une semaine d'antibiotique c'est vrai que c'est un risque énorme, surtout au début de la maladie, la meilleure façon d'arrêter le traitement c'est de le prendre.

C'est ce que je dis à ceux qui débutent, quand ils me posent la question je leur répond d'abord de prendre leurs traitements après on en reparle. 

Mais quelque part je trouve que les patients aiment bien aussi avoir une motivation pour pouvoir prendre le traitement même si après on ne nous propose pas l'arrêt, ça  leur donne un cap vous voyez ce que je veux dire. 

Je suis complètement d'accord parce que quelque part, les hommes et les femmes ont besoin de défi de challenge à relever donc je crois qu'il n'y a rien de pire que de ne pas avoir de challenge à relever. 

 

Mais l'autre élément que j'aurais dû citer et qui est illustré par notre échange actuel, c'est qu’on n'aurait pas pu faire ça sans les patients, sans justement les associations de patients, ils font partie de la prise en charge un peu moderne, ça se fait à l'échelon français mais ça se fait également à l'échelon international. Dans cette problématique d'arrêt de traitement, on n'aurait pas pu l'amener si on n'avait pas eu cette relation privilégiée avec des patients et des associations de patients, bien évidemment c'est important d'avoir l'avis du patient, il est au milieu de tout, c'est-à-dire que c'est lui qui se prend en charge et vous êtes là pour lui indiquer la route voilà. Bon, c'est vrai que tous les jours il faut tenir mais je trouve que c'est un beau partenariat avec le médecin et le patient. 

 

 Comme on l'explique aujourd’hui et on en parle tous les jours dans les centres de Ligue contre le cancer, vous prenez d'autres maladies bon vous voyez que le patient intervient, on parle de patients partenaires, même entre eux les patients c'est important qu'ils puissent échanger pour donner leur avis de manière à rassurer les gens qui débutent cette maladie. Cette histoire-là illustre aussi toute cette modernité qui a été mise en place ces dernières années autour de ça. 

Est-ce que l'arrêt de traitement a été impacté par la pandémie mondiale ? 

Et bien, je crois un peu, parce qu’on a tous été un peu prudents au début de la pandémie en ce sens qu'il y avait quelques papiers qui traînaient disant que peut-être que les ITK pouvaient protéger contre la COVID-19. On s'est donc dit dans le doute qu’il valait mieux pas trop arrêter maintenant, ça c'est la première chose. La seconde chose est que quand on arrête un traitement, il faut faire un suivi moléculaire assez strict et en situation de pandémie où les hôpitaux se sont repliés sur eux-mêmes, où c'était compliqué de venir à l'hôpital et compliqué pour les personnes de venir en consultation pour faire des prises de sang, c'était donc compliqué de faire un suivi moléculaire strict dans ces conditions. Alors, on a préféré lever le pied sur les arrêts de traitements de manière à ce que ce suivi moléculaire assez strict puisse se faire de façon correcte et donc en ce moment, en cette situation de pandémie, avec la saturation des hôpitaux on ne peut pas faire le suivi aussi bien que ce qu'on fait habituellement donc ça nous a rendu un petit peu plus prudent sur cette attitude. 

Et là, ça a repris un petit peu ou pas du tout ?  

Ça a repris un petit peu, mais je dirais avec une certaine prudence, en demi-teinte, on n'est pas revenu à la situation d'avant cela ça c’est sûr. 

Je pense que l'année 2020 sera non négligeable, ce serait intéressant de faire le recensement du nombre de tentatives d'arrêts de traitement de cette maladie par rapport à 2019, je suis sûr qu’il y a une différence, il faudrait récupérer les données. 

Avez-vous vu l'article qu'on a sorti sur le vécu du confinement ? 

Non je n'ai pas vu. 

On va vous envoyer le lien. On l’a sorti récemment, cela parle de comment ils ont vécu justement l'annonce de leur maladie pendant le confinement, et comment les patients de longue date ont vécu la crise sanitaire avec tout ce qu’il y avait autour et donc certaines personnes parlent de ça justement donc c'est intéressant. 

 

Si vous aviez un message clé, une phrase sur l'arrêt de  traitement à délivrer aux patients, s'il y en avait qu'une seule, ce serait laquelle ? 

La meilleure façon d'arrêter le traitement c'est le prendre. 

Il ne faut jamais désespérer c'est-à-dire que même si on a déjà fait une tentative d'arrêt on peut toujours en faire une 2e voire même une 3e. C'est vrai que lorsqu’on dit  aux patients qu’ils vont pouvoir arrêter le traitement et qu’après on annonce au bout de quelques mois que finalement il va falloir le reprendre, ils sont très déçus,  moi j'en ai vu plusieurs en larmes donc il faut un peu reprendre, retravailler, remotiver les patients dans ces cas-là. On a publié dans uni cancer les 2e tentatives d'arrêt qui sont quand même non négligeables donc même s'ils sont un peu moins bons que la première tentative d'arrêt on récupère quand même un certain nombre de patients et donc ça c'est quelque chose qu'il faut garder en tête. 

Donc les choses ne sont pas figées par définitive. C'est vraiment très important d'expliquer aux patients les tenants et les aboutissants et ce qu'il risque de se passer pour l'arrêt de traitement. 

 

Vous parlez des recommandations liées à celles de l’ELN c’est ça ? 

Non, pas celles qui sont liées à l’ELN, celles publiées dans uni cancer. 

Les français ont publié les recommandations en même temps alors je ne sais pas en quelle année le nilotinib a eu sa désignation officielle d'indication. On lui a rajouté après la publication des 2 essais NFTOP et NF Freedom, on a ajouté dans la fiche qui accompagne le médicament la possibilité d'arrêter le traitement. Ceci, date d'il y a 4 ans à peu près, ça doit être 2016, jusqu' à 2014 c'était uniquement réservé aux essais thérapeutiques, à partir de 2015 on a commencé à faire ça en dehors des essais thérapeutiques. Pour résumer :

  •  Étude pilote en 2007 
  •  Premier essai confirmé en 2010 

  •  Passage dans la vraie vie en 2015 

Ce qu'on a publié en 2007 ils ont 15 ans d'arrêt, c'est pas mal ! 

 

 

Quel est le plus vieux patient en arrêt de traitement en temps d’arrêt ?

Plus de 15 ans ça doit être un même à 17 ans. Il y a des patients qui ont arrêté glivec depuis 17 ans. 

On commence à avoir pas mal de patients qui ont arrêté de le traitement depuis plus de 10 ans on doit avoir une cohorte intéressante. 

 

C'est aussi intéressant de voir et je le dis aussi pour vous qui m'interviewez, mais justement Mina est très active puisqu'elle représente les actifs sur le plan international, nos copains israéliens et allemands sont aussi des personnes qui ont arrêté le traitement donc ils savent de quoi on parle. 

 

Des japonais, des américains et des chinois j'ai vu comme ils nous regardaient lors d’une soirée à laquelle on était invités, je leur ai parlé de l’arrêt du traitement, après ça ils ont fait une enquête auprès de leurs patients et ensuite ils ont proposé l'arrêt traitement. Mais à la base, la médecin y était vraiment opposée mais après avoir discuté avec moi, elle m'a dit qu‘elle était finalement convaincue. Elle a ainsi proposé l'arrêt, ce qui était vraiment incroyable, comme quoi aussi le facteur humain ça peut faire bouger des lignes.

Vous parliez du Japon et vous disiez qu’ils sont aussi très intéressés par le fait de travailler sur l'arrêt du traitement ? 

Oui, ils ont emboîté le pas un petit peu comme disait Mina, ils ont d'abord un peu interrogé leurs patients, ils s’y sont mis assez vite. Takita a beaucoup travaillé là-dessus, chaque année j'ai été invité. Ils ont compris qu’une question pharmaco-économique était en jeu, car donner des traitements coûteux à des patients alors qu'on pourrait éventuellement les arrêter pour le bénéfice du patient et que cet argent pourrait être injecté ailleurs pour traiter d'autres patients, c’est une prise de conscience. Ils sont très attentifs à ce que nous faisons et ils ont eux-mêmes mené leurs propres parce qu'ils sont comme ça mais en même temps ils sont très collaboratifs. 

 

On propose l'arrêt de traitement dans de nombreux pays sauf dans les pays en voie de développement qui n'ont pas forcément accès à la biologie moléculaire et là nous devons rester extrêmement vigilants, donc vous savez que nous essayons de progresser à l'échelle mondiale pour que les patients de ces pays-là soient aussi suivis.  

 

Il n'y a pas que les pays sous-développés qui ont des problèmes de suivi, moi je sais qu’au Canada ils ont ce problème là aussi. 

 

En effet, chez les américains ça ne fait pas si longtemps que ça qu’ils font de la biologie moléculaire, leur système de santé ne leur permettait pas de se faire rembourser les pièces moléculaires donc les laboratoires de biologie moléculaire sont peu répandus sur le territoire américain, du coup, tout le monde n'a pas accès au test moléculaire c’est pourquoi certains d’entre eux prennent des médicaments sans forcément avoir de contrôle.